Szeged a Tisza és a Maros folyók összefolyásánál - a Tisza jobb partján - a tiszai ártérből kiemelkedő szigeteken létesült. Az itt élő lakosság fokozatosan betömte a szigetek közötti mélyedéseket, mocsarakat, a városterület 18.-19. század folyamán egységessé vált. A mai Szeged magva tulajdonképpen három sziget: Alszeged; Felszeged és a Vár a Palánkkal. Ezek megfelelnek a mai Alsóváros, Felsőváros és a
Belváros részeknek. Éghajlata szubmediterrán: a nyár forró, a tél általában enyhe.

A magyarság letelepedését elősegítette a táj változatos összetétele. Először egy 1183-ban kelt oklevélben említik Szegedet (Ciggedin) a marosi sóhajózással kapcsolatban. Már I. Szent István király felismerte a marosi sóhajózás jelentőségét, ami e torkolati vidéknek megerősítését és ezzel virágzó településsé fejlődését tette lehetővé.
Szeged az Erdélyből leúsztatott só elosztására legalkalmasabb hely lehetett, ahol fontos vízi- és szárazföldi utak találkoztak.

A tatárjárás idején a város lakói a közeli mocsarakba menekültek, majd a veszély elmúltával visszatértek. IV. Béla király 1246-ban Szegedet városi rangra emelte.

1525/26-ban a török sereg átvonult a városon, kifosztotta, majd 1542/43 telén elfoglalta. A török hódoltság idején a szeged népe jelentősen szétszóródott. A gazdag és művelt patrícius családok elmenekültek. Megindul a török, délszláv, raguzai latin népelemek
bevándorlása Szegedre. Aki nem menekült el, Szeged népének jelentős része, leginkább Alsóvároson, a ferences Havas Boldogasszony templom körül húzódott meg, és halászattal, állattartással foglalkozott. Szeged nem vált szpáhi hűbérré, mint sok más település. Ez a viszonylagos biztonság magyarázza, hogy számos környékbeli falu lakossága Szegedre költözött.

A város 1686 őszén szabadult fel a török uralom alól, ekkor 2000 lakosa volt.

1715-ben visszakapta szabad királyi városi rangját, 1719-ben megkapta szabadalomlevelét és a jelenleg is használt címerét III. Károly királytól. Az elkövetkezendő évek során Szeged sokat fejlődött. 1719-ben piarista szerzetesek érkeztek a városba, gimnáziumot alapítottak, tudományos előadásokat tartottak és színdarabokat adtak elő. 1728 és 1744 között több boszorkányper is zajlott a városban.

Szeged fontos szerepet játszott az 1848-49-es forradalom és szabadságharcban. 1849-ben Szeged volt a forradalmi kormány utolsó székhelye, Kossuth itt mondta el utolsó nyilvános beszédét 1849. július 12-én. A Habsburg-ház megbüntette a várost, Szeged mégis újra virágzásnak indult. 1854-ben elérte a vasútvonal, 1860-ban pedig ismét
visszakapta szabad királyi városi rangját. 1869-ben megnyílt a mai híres Pick Szalámigyár elődje.

Az 1879. évi árvízkatasztrófa Szeged történetének szomorú eseménye. A március 12-re virradó éjjelen a Tisza a gátat átszakítva elöntötte a várost, ami gyakorlatilag a teljesen elpusztult: az 5723 házból csak 265 maradt épen, csak mintegy 10 ezer szegedi maradt a városban. Az elkövetkezendő pár éven a romok helyén új, modern város épült. Miután a víz lassan levonult, a várost töltéssel vették körül. Ekkor alakult
ki a város körutas szerkezete. Több európai nagyváros (köztük Bécs, Berlin, Brüsszel, London, Párizs, Róma) segített a város újjáépítésben ezért a nagykörút egy-egy szakaszát ezekről a városokról nevezték el. Az újjáépítés során bontották el a Szegedi vár nagy részét is.

Az árvíz előtti épületek közül az alsóvárosi ferences templom és kolostor, a Dömötör-torony, valamint a városháza maradt fenn. A város 1880. június 5-én egyesült a Tisza túlpartján fekvő Újszegeddel, amellyel 1883 óta híd is összeköti.

1918 és 1920 között Szeged az ország többi részével ellentétben francia megszállás alatt állt, itt volt az ellenforradalmi kormány székhelye is. Ezért a Tanácsköztársaság alatt ide menekült sok olyan katona, akik nem akartak a Vörös Hadseregben szolgálni. Rájuk támaszkodva indult el 1919 nyarán Horthy Miklós a Dunántúlra.

Az első világháború és a trianoni békeszerződés után Szeged közel került a román és a szerb határhoz, veszítve vonzáskörzetéből és így némileg jelentőségéből is, de ahogy átvette az elveszített városok szerepét, újra egyre jelentősebb lett.

A második világháború sok szenvedést hozott Szegednek. A háború alatt a város hozzávetőleg 6000 lakója meghalt, a zsidó polgárokat gettókba zárták, majd haláltáborokba vitték. 1944. október 9-én a visszavonuló német erők felrobbantották a közúti és - az azóta is újraépítetlen - vasúti hidat is. A szovjet hadsereg október 11-én foglalta el a várost.

1950-ben a hatalmas kiterjedésű szegedi határból a tanyaközpontok körül kilenc új községet alakítottak. A szocialista időkben Szeged könnyűipari és élelmiszeripari központ lett. 1965-ben a város közelében kőolajat találtak. Az 1990-es években a szocializmus során létrehozott gyárak sorra tönkrementek.

Napjainkban Szeged a régió legfontosabb városa, egyetemi város és a turisták körében is népszerű. Egyik legfőbb vonzereje a nyaranta megtartott Szegedi Szabadtéri Játékok, melyet 1931 óta rendeznek.